Molecular Modeling
- Computer in der Arzneimittelforschung
 Am 25.10.2002 führten Bianca Attenberger, KS13, Benjamin Bögel,
KS12, und Bernhard Frauendienst, KS12, (A) ein Interview mit Herrn Dr.
Wolfgang Utz (U) und Herrn Frank Böckler (B) vom Lehrstuhl für
Pharmazie der Friedrich-Alexander-Universität in Erlangen zum Thema
Molecular Modeling.
A: Würden Sie sich bitte unseren Lesern vorstellen?
U: "Mein Name ist Dr. Wolfgang Utz. Ich habe Lebensmittelchemie
studiert und zum Thema "Naturstoffanalytik" promoviert. Zur
Zeit betreibe ich am Lehrstuhl für Pharmazie Forschungen auf dem Gebiet
des Molecular Modeling.
B: Mein Name ist Frank Böckler. Ich habe
Pharmazie studiert und arbeite gerade an meiner Doktorarbeit mit dem
Thema "Dopamin D3 Rezeptorliganden". Zum Molecular Modeling
bin ich über Veranstaltungen gekommen, die im Studium integriert waren,
und auch über die Bekanntschaft mit Wolfgang.
A: Was versteht man unter Molecular Modeling?
U: Molecular Modeling ist eine Sammelbezeichnung für
computerunterstütztes Modellieren von Molekülstrukturen und
-wechselwirkungen. Man versucht zum Beispiel Moleküle und
Molekülzustände im Computer nachzubilden und dann die energieärmste
Molekülform zu  finden. Die Methode dazu heißt Molekülmechanik.
Molekülteile lassen sich ja bekanntlich frei um Einfachbindungen
drehen. Mit einem geeigneten Computerprogramm kann man solche Drehungen
simulieren und die Energien vor und nach der Drehung vergleichen. Auf
diese Weise tastet man sich an die Energieminima heran. Auch der
Vergleich komplizierter Moleküle ist möglich. Bei großen
Proteinmolekülen lässt sich so eine Vorhersage der dreidimensionalen
Struktur machen. Man kann vorausberechnen, ob zwei Moleküle von der
Raumstruktur her zusammenpassen und wie stark das eine Molekül an das
andere gebunden wird. Auf diese Weise kann man z. B. aus einer Datenbank
mit gespeicherten Molekülen gezielt Hemmstoffe für Enzyme finden, ja
es gelingt sogar das Design völlig neuer Hemmstoffe. Letztendlich
lassen sich die berechneten Ergebnisse auch anschaulich dreidimensional
darstellen. Für uns würde ich Molecular Modeling als Computer Aided
Drug Design (CAD) definieren, weil wir das Ziel verfolgen mit Hilfe des
Computers Drugs (Arzneimittel) zu entwickeln.
A: Seit wann gibt es Molecular Modeling?
U: Molecular Modeling gibt es seit den Zwanzigerjahren des
vergangenen Jahrhunderts. Damals begann man mit Hilfe der
Schrödingergleichung Moleküldaten zu berechnen. Modeling Verfahren am
Computer setzt man seit etwa 1960 ein.
 B: Beim
Molecular Modeling ist
natürlich auch der graphische Aspekt von Bedeutung. Die Entwicklung
hier war stark von der Leistungsfähigkeit der Rechner abhängig. Mitte
der 70er-Jahre, könnte man sagen, gab es die ersten vernünftigen
Ergebnisse. Und ich denke, der große Boom kam dann erst mit dem PC im
Laufe der 80er- und 90er-Jahre.
A: Wo wird Molecular Modeling eingesetzt?
U: Molecular Modeling wird z. B. im Pharmabereich in der
Wirkstoffforschung eingesetzt oder in der Chemie bei der Suche nach
neuen Katalysatoren und bei der Bewältigung von Syntheseproblemen.
B:
Auch in der Biologie und der Molekular-Biologie spielt Molecular
Modeling eine Rolle.
A: Welchen Nutzen bringt die Methode?
U: Molecular Modeling hat zahlreiche Vorteile: Man kann eine ganz
Menge Realexperimente einsparen, wenn man am Computer bereits eine
Vorauswahl trifft und sich dann in der Realität auf die Verbindungen
beschränkt, die für das gesteckte Ziel am aussichtsreichsten
erscheinen. Man spart Zeit und Chemikalien und damit Kosten, auch
Entsorgungskosten. Außerdem kann man unbekannte Systeme untersuchen.
Keine andere Methode in der Chemie kann Verbindungen behandeln, die noch
gar nicht hergestellt worden sind. Durch die Visualisierung, also die
graphische Darstellung der Ergebnisse, erzielt man ein besseres
Verständnis der Zusammenhänge.
A: Gibt es konkrete Beispiele für einen erfolgreichen Einsatz des
Molecular Modeling?
U: Ein interessantes Beispiel ist das Medikament Saquinavir, das als
Invirase bzw. Fortovase im Handel ist. Saquinavir bekämpft den
HIV-Virus (human immunodeficiency virus = Immunschwächevirus beim
Menschen). Dieser Virus verfügt über das Enzym HIV-Protease 1, das er
braucht, um eine neue Zelle infizieren zu können. Die Struktur dieses
Enzyms war bereits von der Röntgenstrukturanalyse her genau bekannt.
Durch Molecular Modeling wurde ein Hemmstoff gefunden, der exakt zur
Oberflächenstruktur des Enzyms passt und sich damit an den
Enzymmolekülen anheften kann. Auf diese Weise wird das Enzym gehemmt
und für den Virus wertlos. Der kann dann keine neuen Zellen mehr
befallen. Das Medikament verringert so die Anzahl der Viren im Blut.
Fortovase wurde 1995 in Amerika zugelassen und wird meist in Kombination
mit anderen Substanzen eingesetzt. 180 Fortovase-Weichkapseln kosten ca.
223 Euro (Oktober 2002). Pro Tag soll ein Erwachsener ca. 18 Kapseln
schlucken.
B: In meiner Doktorarbeit erforsche ich die
Dopamin-Rezeptoren im Gehirn. Fehlleistungen dieser Rezeptoren sind
verantwortlich für Krankheiten wie Parkinson oder Schizophrenie.
Mittels Molecular Modeling versuche ich Moleküle - man nennt sie
Liganden - zu finden, die sich an diesen Rezeptoren geeignet verankern
und so deren Funktion wieder verbessern können. Die Bindung der
Liganden muss sehr stark sein, damit man mit geringen
Wirkstoffkonzentrationen auskommt, und sie muss sehr spezifisch sein,
damit nicht die falschen Rezeptoren verändert werden. Bei weitem nicht
jede Substanz, die im Computer gefunden wird, ist geeignet. Sehr wichtig
ist natürlich auch, dass die Substanz nicht giftig ist und dass sie mit
den zur Verfügung stehenden Methoden überhaupt herstellbar ist.
 A: Gibt es auch Anwendungen für den Schulunterricht?
U: Es gibt Programme, mit denen man Moleküle zeichnen und
dreidimensional betrachten kann. Ein sehr schönes Beispiel aus dem
Freeware-Bereich ist ChemSketch, das im Internet unter der Adresse
www.acdlabs.com/download/ erhältlich ist. Mit diesem Programm kann man
auch die Nomenklatur der Stoffe lernen und gewisse Moleküleigenschaften
wie Bindungslängen und Bindungswinkel messen.
 A: Im Internet findet man zahlreiche Seiten über
Molecular Modeling,
leider alle in Englisch. Woran liegt das? Gibt es auch gute deutsche
Seiten?
U: Gute deutsche Seiten sind mir nicht bekannt. Die Sprache der
Wissenschaft, also die Sprache, in der sich die Wissenschaftler in aller
Welt miteinander verständigen, ist nun einmal Englisch. Man muss aber
auch sagen, dass die Methoden des Molecular Modeling zum großen Teil im
englischsprachigen Raum entwickelt wurden und dort auch mehr Ansehen
genießen als z. B. in Deutschland.
B: Hinzu kommt, dass Molecular
Modeling in der Praxis untrennbar mit Computertechnik verbunden ist, und
auch hier ist Englisch die allgemein übliche Sprache.
A: Geht es bei der graphischen Präsentation der Ergebnisse nur um
die Darstellung von Molekülen oder auch um die Veranschaulichung von
Reaktionsabläufen?
U: Meist werden die Ergebnisse in Form von
Einzelbildern visualisiert. Es ist aber auch die Darstellung von
Schwingungszuständen oder anderer Strukturveränderungen von Molekülen
in Abhängigkeit von der Zeit möglich, z.B. durch Animationen.
A: Welche Software verwenden Sie?
U: Im professionellen Bereich gibt es zwei große Programmpakete. Das
eine ist Insight von Accelrys (www.accelrys.com) und das andere, welches
wir hier selbst verwenden, ist SYBYL von Tripos (www.tripos.com). Diese
Programme bestehen aus mehreren Modulen, die einzeln zu erwerben sind.
Ein Paket mit etwa sechs Modulen, so wie es meist zum Einsatz kommt,
kostet etwa 20000 Euro. Es gibt aber auch viele Freeware-Programme,
deren Funktionsumfang natürlich beschränkt ist. So gibt es zum
Beispiel Viewer zur dreidimensionalen Darstellung von Molekülen.
Insgesamt kann man einen Großteil der Aufgaben tatsächlich mit
kostenlosen Programmen abdecken, allerdings hat man dann oft
Kompatibilitätsprobleme aufgrund unterschiedlicher Dateiformate.
A: Wie groß ist der Arbeitsaufwand beim Erstellen von
Molekülbildern?
U: Das hängt natürlich vom jeweiligen Projekt ab. Um ein großes
Molekül in den Rechner zu bringen ist ein Mann rund einen Monat
beschäftigt. Für die Suche nach einem passenden Liganden, der optimal
zu diesem Molekül passt, sind dann noch einmal rund zwei Monate zu
veranschlagen. In der Praxis besteht eine Arbeitsgruppe natürlich nicht
nur aus einer Person. In den USA sind 10 bis 15 Leuten üblich.
Dementsprechend verkürzt sich die erforderliche Zeit. Wie vorher schon
erwähnt, muss die gefundene Verbindung vor allem noch auf Toxizität
und Herstellbarkeit geprüft werden. Wenn man Pech hat - und das wird
oft der Fall sein - geht das Spiel dann von vorne los.
A: Woher stammen die erforderlichen Moleküldaten, die man zur
Darstellung der Moleküle braucht?
U: Die Eigenschaften kleiner Moleküle können von unseren Programmen
selbstständig berechnet werden. Bei komplizierten Molekülen wäre es
am besten, wenn die benötigten Moleküldaten von einer
Röntgenstrukturanalyse her bekannt wären.
A: Gibt es Moleküldatenbanken, auf die man über das Internet
Zugriff hat?
 U: Ja, solche Datenbanken gibt es. Wir benutzen z. B.
häufig die
freie Proteindatenbank PDB unter www.rcsb.org. Zur Zeit (Stand 22.10.02)
sind dort die Daten von 19006 Eiweißstoffen gespeichert. Man kann nach
Proteinen suchen, deren Daten übernehmen und ihre räumliche Struktur
anschauen. Ein Eiweiß mit besonders kleinen Molekülen ist das Insulin.
Aber auch diese Verbindung besteht schon aus 15100 Atomen. In dem
zugehörigen Datenfile sind neben weiteren Informationen für jedes
dieser Atome die Raumkoordinaten aufgeführt. Auch unter www.expasy.ch
findet man eine gute freie Datenbank.
A: Muss ein Chemiker, der Molecular Modeling einsetzen will,
programmieren können?
U: Die Software SYBYL hat eine eigene Script-Sprache, mit der man die
Kommunikation mit dem Programm deutlich erleichtern und Abläufe
automatisieren kann. Sprachen wie C/C++ muss man aber nicht beherschen.
A: Kann man Molecular Modeling studieren?
U: Nein, Molecular Modeling ist kein eigenes Studienfach. In Chemie,
Biologie und Pharmazie gibt es aber Vorlesungen, die sich damit
beschäftigen. Wir bieten interessierten Studenten z. B. ein Seminar an.
In diesen Vorlesungen oder Seminaren geht es dann etwa um Protein
Modeling oder semiempirische Berechnungen oder Quantenchemie. Das sind
immer Teilaspekte, ein eigenes Fach, das einem einen vollständigen
Überblick geben würde, gibt es nicht.
A: Welche Voraussetzungen muss man mitbringen um erfolgreich
Molecular Modeling betreiben zu können?
B: Computervorkenntnisse sind natürlich hilfreich, vor allem muss
man aber eine gewisse Begeisterung für den Umgang mit dem Rechner
mitbringen. Mathematische Kenntnisse sind sicher auch nützlich,
unbedingt notwendig aber nur, wenn man in die Programme eingreifen und
z. B. Berechnungsmethoden verändern will. Auch die Physik spielt ein
Stück weit eine Rolle. Unverzichtbar sind fundierte Kenntnisse in
Chemie.
A: Welche Anforderungen werden an die Hardware gestellt?
U: Die Anforderungen an den Rechner hängen natürlich stark vom
jeweiligen Projekt ab. Molekülmechanik z. B. stellt überhaupt keine
hohen Anforderungen an die Geschwindigkeit des Rechners. Im Prinzip
genügt dafür ein moderner PC, vor allem wenn man Freeware-Programme
einsetzt. Kommerzielle Programme wie SYBYL oder Insight setzen jedoch
eine Workstation von Silicon Graphics voraus. Wir haben ein solches
Gerät, es hat etwa 15000 Euro gekostet. Silicon Graphics hat schon vor
25 Jahren Systeme mit hervorragender Graphik gebaut. Die damaligen PC's
konnten da nicht mithalten. Logischerweise wurde die Software dann auch
für Silicon Graphics Workstations entwickelt. Das ist bis heute so.
Allerdings gibt es inzwischen Ansätze die Programme auf Linux zu
übertragen. Windows scheidet aus, es ist zu instabil. Linux ist aber
auch nicht ganz unproblematisch. Es handelt sich ja um ein offenes
System, Linux ist nicht gleich Linux. Für welches Linux soll also die
Portierung erfolgen?
A: Wir bedanken uns für die Zeit und die Mühe!
Benjamin Bögel, KS12, und Berhard Frauendienst, KS12
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